Bula Leustatin

Bula Alfron
abril 29, 2017
Bula Cebrilin
abril 29, 2017

Apresentação de Leustatin

sol. inj. emb. c/ 1 fr.-ampola de 10 ml (1mg/ml)

Informações sobre Leustatin

Leustatin (cladribina), um análogo de nucleosídeo purínico, é um agente antineoplásico sintético. Resistência celular e Sensibilidade: A toxicidade seletiva da cladribina (2-CdA) em relação a certas populações normais e malignas de linfócitos e monócitos é baseada na atividade relativa de desoxicitidina quinase e desoxinucleotidase. A cladribina atravessa de forma passiva a membrana celular. Nas células com alta taxa de desoxicitidina quinase em relação à de desoxinucleotidase, a cladrinbina é fosforilada pela desoxicitidina quinase para 2-cloro-2-desoxiß- D-adenosina monofosfato (2-CdAMP). Sendo que o 2-CdAMP é resistente a desaminação pela adenosina desaminase e há pouca desoxinucleotidases em linfócitos e monócitos, o 2-CdAMP acumula no interior da célula e é subseqüentemente convertida em desoxinucleotídeo trifosfato ativo, 2-cloro-2- desoxi-ß-D-adenosina trifosfato (2-CdATP). É postulado que células com alta atividade da desoxicitidina quinase e baixa atividade da desoxinucleotidase serão seletivamente mortas pela cladribina através da toxicidade do desoxinucleotídeo acumulado intracelularmente. Células contendo alta concentração de desoxinucleotídeos incapazes de reparar quebras de DNA fi ta-simples. Quebras no fi nal do DNA ativo nas polienzimas (ADP-ribose) polimerases resultam em depleção de NAD e ATP e rompimento do metabolismo celular. Há evidência, também, que o 2-CdATP é incorporado no DNA de células em divisão, resultando no prejuízo na síntese do DNA. A cladribina pode ser distinguida de outros agentes quimioterápicos que afetam o metabolismo purínico, sendo citotóxica para ambos, linfócitos e monócitos que se dividem ativamente e os inativos, inibindo ambos, a síntese e a reparação do DNA. Este é um importante aspecto do mecanismo da droga, permitindo a morte das células “pilosas”, que estão freqüentemente em fase de quiescência.

Indicações de Leustatin

Leustatin (cladribina) Injetável é indicado para tratamento de leucemia de células pilosas (tricoleucemia) em atividade, sendo definida, clinicamente, por significativa anemia, neutropenia, trombocitopenia ou sintomas relacionados com a doença.

Contra-indicações de Leustatin

Leustatin (cladribina) Injetável é contra-indicado em todos os pacientes que são hipersensíveis a esta droga ou aos seus componentes.

Uso na gravidez de Leustatin

A cladribina é teratogênica em camundongos e coelhos e, conseqüentemente tem potencialidade para causar dano no feto humano quando administrada às mulheres grávidas. Um aumento signifi cativo na variabilidade fetal foi observado quando da administração de 1,5 mg/kg/dia (4,5 mg/m2, uma dose aproximadamente equivalente à dose de 3,6 mg/m2 em humanos) em camundongos prenhes. Ocorreu aumento das reabsorções, redução do tamanho da ninhada e aumentaram as más-formações quando os camundongos receberam 3 mg/kg/dia (9 mg/m2). Morte fetal e má-formação foram observadas em coelhas que receberam 3 mg/kg/dia (33 mg/m2). Nenhum efeito sobre o feto foi observado com a dose de 0,5 mg/kg/dia (1,5 mg/m2) nos camundongos, e com 1 mg/kg/dia (11 mg/m2) nas coelhas. Leustatin (cladribina) não deve ser administrado durante a gravidez. Se Leustatin (cladribina) for utilizado durante a gravidez ou a paciente fi car grávida no decurso do tratamento, esta deverá ser informada sobre o potencial efeito deletério sobre o feto. Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Mulheres em idade fértil deverão ser avisadas para evitar a gravidez. Leustatin (cladribina) poderá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justifi car o potencial risco para o feto. Lactação Não se conhece se esta droga é excretada pelo leite humano. Levando em conta que muitas drogas são excretadas pelo leite materno e o risco potencial de efeitos adversos em crianças pela cladribina, o aleitamento ou a medicação deverá ser descontinuado, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Interações medicamentosas de Leustatin

Cuidados devem ser tomados se Leustatin (cladribina) for administrado em seqüência ou em conjunto com outras drogas que conhecidamente causam mielossupressão. Após a administração de Leustatin (cladribina), devem ser tomados cuidados antes da administração de outras terapias imunossupressoras ou mielossupressoras.

Efeitos Colaterais de Leustatin

Dados de segurança foram baseados em 124 pacientes portadores de Leucemia de Células Pilosas. No primeiro mês de tratamento foi observada neutropenia intensa em 70% dos pacientes, febre em 72% e infecção em 31%. Outros eventos adversos relatados com certa frequência durante os primeiros 14 dias de tratamento foram: fadiga (49%), náusea (29%), erupção cutânea (31%), cefaléia (23%), e diminuição do apetite (23%). A maioria dos efeitos colaterais não hematológicos foi de severidade branda a moderada. A mielossupressão foi freqüente durante o primeiro mês após o início do tratamento. Neutropenia (número absoluto de neutrófilos Leustatin (cladribina). Infecção foi documentada em 11 dos 124 dos pacientes com episódios febris. Dos 124 pacientes estudados, 11 já apresentavam infecção no mês que precedeu o tratamento. No mês após o início do tratamento 31% dos pacientes febris tinham episódios de infecção: 13,7% foram de etiologia bacteriana, 6,5% viral e 6,5% fúngica. Setenta por cento (70%) desses pacientes foram tratados empiricamente com antibiótico. Dos 124 pacientes com Leucemia de Células Pilosas de dois estudos, 6 morreram durante o tratamento; uma morte foi devida à infecção, duas devido a doenças cardíacas subjacentes, e duas devido a Leucemia de Células Pilosas persistente com complicações infecciosas. Um paciente morreu de doença progressiva depois de receber tratamento adicional com outro agente quimioterápico. A análise dos linfócitos indica que o tratamento com cladribina está associado a uma depressão prolongada da contagem de CD4 e supressão temporária da contagem de CD8. Em 78 dos 124 pacientes envolvidos no estudo antes do tratamento a média foi 766/µL. A menor mediana de contagem de CD4, ocorre de 4 a 6 meses de tratamento foi de 272/µL. Quinze (15) meses após o tratamento, a mediana de CD4 fi cou abaixo de 500/µL. A contagem de CD8 inicialmente diminuiu, porém o aumento da contagem foi observado após 9 meses. O signifi cado clínico desta linfopenia CD4 prolongada ainda é desconhecido. A ocorrência de uma prolongada hipocelularidade da medula óssea abaixo de 35% foi observada. Não se sabe se a causa da hipocelularidade resulta de fi brose da medula óssea ou resulta de toxicidade pela cladribina. A grande maioria das erupções cutâneas foi leve e ocorreu em pacientes que estavam recebendo ou receberam recentemente outras medicações (alopurinol ou antibióticos) que, sabidamente, causam erupções cutâneas. O maior parte dos episódios de náuseas foi leve, não acompanhado de vômitos, e que não necessitou tratamento com antieméticos. Naqueles que utilizaram antieméticos, a náusea foi facilmente controlada com clorpromazina. As reações adversas com incidência maior que 20% dos pacientes são: febre, fadiga, náusea, cefaléia e erupção cutânea. As reações adversas, relatadas durante os primeiros 14 dias, que tiveram ocorrência maior que 5%, mas menor que 20% (relacionadas ou não à droga), incluíram: Gerais: calafrios (13%), astenia (11%), sudorese (11%), mal-estar (8%), dor torácica (7%). Gastrintestinais: perda do apetite, vômitos (14%), diarréia (12%), constipação (14%), dor abdominal (8%), fl atulência (7%). Vascular: púrpura (12%), petéquias (9%). Sistema Nervoso: vertigem (13%), insônia (8%), ansiedade (7%). Sistema Cardiovascular: edema (8%), taquicardia (8%), sopro cardíaco (7%). Sistema Respiratório: ruídos respiratórios anormais (14%), tosse (12%), ruídos torácicos anormais (12%), respiração curta (7%). Pele/Tecido Celular Subcutâneo: reações nos locais de injeção (15%), prurido (9%), eritema (8%), dor (9%). Sistema Músculo-esquelético: mialgia (8%). Relacionada à infusão intravenosa: reações locais (rubor, dor, inchaço), trombose, fl ebite e quebra do cateter. Estes efeitos parecem estar relacionados com o procedimento ou com o cateter e não devido a medicação ou ao veículo. Do 15o dia ao fi nal do tratamento, os eventos adversos relatados com incidência maior que 5% foram: fadiga (14%), erupção cutânea (10%), cefaléia (7%), edema (7%), náusea (7%), artralgia (7%), sudorese (6%) e mal-estar (6%). Farmacovigilância: As reações adversas adicionais, que foram relatadas desde que a droga tornou-se comercialmente disponível, foram relatadas primariamente em pacientes que receberam múltiplos ciclos de Leustatin (cladribina), e incluem: Hematológicas: supressão da medula óssea com pancitopenia prolongada, incluindo alguns casos de anemia aplástica e anemia hemolítica, que foi relatada em pacientes com tumores linfóides, ocorrendo nas primeiras semanas após o tratamento, hipereosinofilia. Raros casos de Síndrome Mielodisplásica têm sido relatados. Casos de epistaxe têm sido relatados. Hepáticas: aumento reversível, geralmente moderado, na bilirrubina e transaminases. Sistema Nervoso: toxicidade neurológica; contudo, raramente tem sido relatado neurotoxicidade severa durante o tratamento prolongado com cladribina. Sistema Respiratório: infi ltrado intersticial pulmonar, em muitos casos foi identifi cado como sendo de etiologia infecciosa. Pele/Tecido Subcutâneo: urticária, herpes zoster, reação no local de injeção. Infecções oportunistas, na fase aguda do tratamento, decorrente da imunossupressão mediada pelo Leustatin (cladribina).

Posologia de Leustatin

A dose de Leustatin (cladribina) recomendada para o tratamento de Leucemia de Células Pilosas ativa é um único ciclo dado por infusão intravenosa contínua por 7 dias consecutivos, na dose de 0,09 mg/kg/dia (3,5 mg/m2/dia). Não se aconselha desvios desta dose. O médico deve considerar a interrupção ou a descontinuação da droga se ocorrer neurotoxicidade ou toxicidade renal. Se o paciente não responde à conduta inicial com Leustatin (cladribina) no tratamento de Leucemia de Células Pilosas, é improvável que ele se benefi cie com ciclos adicionais. Entretanto, a experiência limitada indica que condutas adicionais podem ser benéfi cas em pacientes que apresentam recaídas após uma resposta inicial ao Leustatin (cladribina). Fatores de riscos específi cos que podem predispor ao aumento da toxicidade do Leustatin (cladribina) não foram defi nidos. É prudente ter cuidado com pacientes com suspeita de insufi ciência renal ou depressão grave da medula óssea de qualquer etiologia. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por causa de toxicidade hematológica ou não hematológica. Preparo e Administração da Solução Intravenosa Leustatin (cladribina) injetável DEVE SER DILUÍDO COM DILUENTE PRÓ- PRIO ANTES DE SER ADMINISTRADO. Uma vez que Leustatin (cladribina) não contém qualquer substância antibacteriana ou bacteriostática, técnica asséptica e precauções ambientais apropriadas devem ser observadas na preparação de Leustatin (cladribina). O conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizado apenas uma vez. Caso Leustatin (cladribina) seja injetado extravenosamente por acidente, é improvável que ocorra dano tecidual local. Se ocorrer extravasamento, a hemoglobiadministração deve ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. Uma outra medida local recomendada inclui a elevação do braço e aplicação de gelo para reduzir o edema. Para preparar uma dose diária: Adicionar a dose calculada (0,09 mg/kg/dia) de Leustatin (cladribina) no frasco de infusão contendo 500 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. Infundir continuamente durante 24 horas, repetindo diariamente por 7 dias consecutivos. Durante as 24 horas de administração da solução de Leustatin (cladribina), sob iluminação fl uorescente normal, esta conserva todas suas propriedades químicas e físicas. Não é recomendado o uso de solução de glicose a 5% como diluente porque ocorre o aumento da degradação da cladribina. A solução diluída de Leustatin (cladribina) é química e fi sicamente estável por mais de 24 horas à temperatura ambiente sob luz fl uorescente normal e equipo de infusão de PVC. Método de Infusão em 24h: Dose de Leustatin (cladribina)// Diluente recomendado // Volume do Diluente 0,09 mg/kg/dia // Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% // 500 mL (gotejamento regulado para 24h) A solução contendo Leustatin (cladribina) não deve ser misturada com outras drogas intravenosas ou aditivos ou mesmo utilizar uma via comum de infusão intravenosa. Se a mesma via intravenosa for utilizada para infusão de vários fármacos diferentes, a via deve ser lavada com um diluente compatível antes e após a infusão de Leustatin (cladribina). Para preparar uma infusão em 7 dias: A solução de infusão de 7 dias deve apenas ser preparada com solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%). Com o objetivo de minimizar o risco de contaminação bacteriana, o Leustatin (cladribina) e o diluente devem ser passados através de um fi ltro de seringa hidrofílica estéril de 0,22 µ conforme cada solução for sendo introduzida no reservatório de infusão. Adicionar primeiro a dose calculada de Leustatin (cladribina) (7 dias x 0,09 mg/kg ou mL/kg) ao reservatório de infusão através do fi ltro estéril. Adicionar, então, a quantidade calculada da solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9% USP (conservante: álcool benzílico a 0,9%) também através do fi ltro, atingindo um volume total de solução de 100 mL. Após completar a preparação da solução, desconectar e descartar o fi ltro. Aspirar assepticamente as bolhas de ar do reservatório conforme necessário, através de uma seringa e um segundo fi ltro estéril. Descartar a seringa e o fi ltro utilizados neste procedimento. A infusão é mantida continuamente por 7 dias. As soluções preparadas com a solução bacteriostática de cloreto de sódio para indivíduos pesando mais de 85 kg, podem ter efi cácia protetora reduzida devido à maior diluição do conservante álcool benzílico. As misturas para infusões por 7 dias têm demonstrado estabilidade química e física aceitáveis por pelo menos 7 dias no “Simms Deltec MEDICATION CASSETES ”. Cuidados devem ser tomados para manter a esterilidade da solução preparada, que deverá ser utilizada uma única vez, imediatamente após a diluição ou fi car armazenada sob refrigeração (temperatura entre 2oC e 8oC) no máximo por 8 horas antes do início da infusão. Após a infusão de Leustatin (cladribina) o equipo e o frasco de infusão deverão ser desprezados. Produtos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes do uso. Precipitações podem ocorrer durante a exposição de Leustatin (cladribina) a baixas temperaturas. A ressolubilização pode ser feita deixando a solução à temperatura ambiente e agitando vigorosamente. A SOLUÇÃO NÃO DEVE SER AQUECIDA E NÃO DEVE SER SUBMETIDA À MICROONDAS. Manipulação e Dispensação O risco potencial de manipulação de agentes citotóxicos está bem estabelecido e precauções apropriadas devem ser tomadas no preparo e administração do Leustatin® (cladribina). O uso de luvas descartáveis e aventais para proteção são recomendados. Se Leustatin® (cladribina) entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar o local imediatamente com grande quantidade de água.