Bula Depakote er

Bula Fluarix
abril 28, 2017
Bula Lentaron Depot
abril 28, 2017

Apresentação de Depakote er

Depakote er (divalproato de sódio) comprimido revestido de liberação prolongada de 250 mg: embalagem com 6 e 30 comprimidos revestidos.
Depakote er (divalproato de sódio) comprimido revestido de liberação prolongada de 500 mg: embalagem com 6 e 30 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) 250 mg comprimido revestido contém:
divalproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valproico)………………………………………269,10 mg.
Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.
DEPAKOTE® ER (divalproato de sódio) 500 mg comprimido revestido contém:
divalproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valproico)………………………………………538,10 mg.
Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, sorbato de potássio, cobertura Opadry e Opadry II.

Indicações de Depakote er

Transtorno Afetivo Bipolar (TAB): Depakote er (divalproato de sódio) é destinado para o tratamento de episódios de mania ou episódios mistos associados com transtornos afetivos bipolares.
Um episódio de mania é um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade. Um episódio misto é caracterizado pela presença simultânea de critérios diagnósticos para um episódio de mania e para um episódio depressivo (humor deprimido, perda do interesse ou prazer em quase todas as atividades).
A segurança e eficácia do divalproato de sódio foram estabelecidas em estudos de três semanas com pacientes que se enquadravam nos critérios da DSM-III para transtorno afetivo bipolar que foram hospitalizados com diagnóstico de mania.
A segurança e eficácia de divalproato de sódio durante uso prolongado em mania, isto é, mais do que três semanas, não foram sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos que optam pelo uso de divalproato de sódio por períodos extensos deverão reavaliar continuamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.
Epilepsia: Depakote er (divalproato de sódio) é destinado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Depakote er também é destinado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa.
Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais também estão presentes.
Migrânea (Enxaqueca): Depakote er (divalproato de sódio) é destinado na profilaxia de enxaquecas. Não existe evidência de que o divalproato de sódio seja útil no tratamento agudo da enxaqueca. Uma vez que o ácido valproico pode ser perigoso para o feto, divalproato de sódio não deve ser considerado para mulheres com potencial de engravidar a não ser que o medicamento seja essencial para o gerenciamento da sua condição médica.
Depakote er (divalproato de sódio) é contraindicado para o uso na profilaxia de enxaquecas por mulheres grávidas.

Contra-indicações de Depakote er

Depakote er (divalproato de sódio) é contraindicado para uso por pacientes com:
•Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto;
•Doença ou disfunção no fígado significativas;
•Conhecida desordem na mitocôndria causada por mutação na DNA polimerase mitocondrial ? (POLG; ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;
•Conhecido distúrbio do ciclo da ureia (DCU);
•Doença do sangue conhecida como porfiria.
Depakote er (divalproato de sódio) é contraindicado na profilaxia de enxaqueca por mulheres grávidas.

Interações medicamentosas de Depakote er

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato
Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato até o momento reportado.
Medicamentos com importante potencial de interação
ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da ?-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.
antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Interações com antibióticos carbapenêmicos).
felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.
rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada, quando necessário.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica antiácidos: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.
clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.
haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.
cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.
Efeitos do valproato em outros medicamentos
O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.
Medicamentos com importante potencial de interação
amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. A monitoração dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes recebendo valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.
clonazepam: o uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.
etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.
lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele (como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato.
fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.
primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.
fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A coadministração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
tolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.
topiramato: administração concomitante do ácido valproico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia e Hiperamonemia e Encefalopatia associada ao uso concomitante de topiramato”). A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hipotermia e Hiperamonemia”).
varfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.
zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.
quetiapina: a coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia/leucopenia.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica paracetamol: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente a três pacientes com epilepsia.
clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.
lítio: a coadministração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.
lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.
olanzapina: administração de dose única de olanzapina a 10 voluntários saudáveis com divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada (1000 mg quatro vezes ao dia) não produziu alterações na Cmáx e na meia-vida de eliminação de olanzapina. Entretanto, a ASC de olanzapina se apresentou 35% menor na presença de divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada. A relevância clínica destas observações é desconhecida.
contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg) e levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.
Exame laboratorial
O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.
Irritação gastrointestinal: pacientes que apresentam história de irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com alimentação ou iniciando o tratamento com uma dose menor de Depakote er (divalproato de sódio) comprimido de liberação prolongada.
Ingestão concomitante com outras substâncias
Não ingerir Depakote er (divalproato de sódio) concomitantemente com bebidas alcoólicas.

Efeitos Colaterais de Depakote er

Transtorno Afetivo Bipolar (TAB)
A incidência de eventos adversos emergentes com o tratamento foi verificada com base em dados combinados de dois estudos clínicos placebo-controlados de três semanas de Depakote er (divalproato de sódio) no tratamento de episódios maníacos associados com transtorno afetivo bipolar.
A Tabela 4 resume os eventos adversos relatados por pacientes naqueles estudos em que a taxa de incidência no grupo tratado com Depakote er foi maior do que 5% e maior do que a incidência no grupo placebo.
Tabela 4
Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com Depakote er (divalproato de sódio) durante estudos controlados com placebo para mania aguda1

Evento Adverso

Depakote er (n=338)

Placebo (n=263)

Sonolência

26%

14%

Dispepsia

23%

11%

Náusea

19%

13%

Vômito

13%

5%

Diarreia

12%

8%

Tontura

12%

7%

Dor

11%

10%

Dor abdominal

10%

5%

Ferimentos acidentais

6%

5%

Astenia

6%

5%

Faringite

6%

5%

1 o seguinte evento adverso ocorreu numa incidência maior ou igual para placebo do que para Depakote er (divalproato de sódio): cefaleia.
Os seguintes eventos adversos adicionais foram reportados por mais de 1% mas não mais do que 5% dos pacientes tratados com Depakote er nos estudos clínicos controlados:
Gerais: dor nas costas, sintomas de gripe, infecção e infecção por fungos;
Cardiovasculares: hipertensão;
Gastrointestinais: constipação, boca seca e flatulência;
Hematológicas: equimose;
Metabólicas/Nutricionais: edema periférico;
Musculoesqueléticas: mialgia;
Neurológicas: alteração na marcha, hipertonia e tremor;
Respiratórias: rinite;
Dermatológicas: rash cutâneo e prurido;
Sensoriais: conjuntivite;
Urogenitais: infecção do trato urinário e vaginite.
Epilepsia
Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%) em relação aos pacientes tratados com placebo (1%).
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Na tabela 5 são apresentadas as reações adversas relatadas por ? 5% dos pacientes tratados com valproato de sódio como terapia adjuvante (n=77), com incidência maior que no grupo placebo (n=70).
Tabela 5
Eventos adversos reportados por ? 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio durante o estudo controlado por placebo em Terapia adjuvante para crises parciais complexas

Sistemas/Aparelhos/Tratos

Eventos

divalproato de sódio (%) (n=77)

Placebo (%)

(n=70)

Gerais

Dor de cabeça

31

21

Astenia

27

7

Febre

6

4

Gastrointestinais

Náusea

48

14

Vômito

27

7

Dor abdominal

23

6

Diarreia

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Constipação

5

1

Neurológicas/Psiquiátricas

Sonolência

27

11

Tremor

25

6

Tontura

25

13

Diplopia

16

9

Ambliopia / Visão embaçada

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmo

8

1

Labilidade Emocional

6

4

Alteração no pensamento

6

0

Amnésia

5

1

Respiratórias

Síndrome gripal

12

9

Infecção

12

6

Bronquite

5

1

Rinite

5

4

Outros

Alopecia

6

1

Perda de Peso

6

0

A tabela 6 lista os eventos adversos que surgiram com o tratamento, relatados por 5% ou mais dos pacientes no grupo de altas doses de divalproato de sódio, e para os quais a incidência foi maior do que no grupo de baixas doses, em um estudo controlado de valproato de sódio como monoterapia para epilepsia parcial complexa.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.
Tabela 6
Eventos adversos reportados durante o estudo por ? 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas1

Sistemas/Aparelhos/Tratos

Eventos

Alta dose (%) (n=131)

Baixa dose (%) (n=134)

Gerais

Astenia

21

10

Gastrointestinais

Náusea

34

26

Diarreia

23

19

Vômito

23

15

Dor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Hematológicas

Trombocitopenia

24

1

Equimose

5

4

Metabólicas/Nutricionais

Ganho de Peso

9

4

Edema Periférico

8

3

Neurológicas/Psiquiátricas

Tremor

57

19

Sonolência

30

18

Tontura

18

13

Insônia

15

9

Nervosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmo

7

1

Depressão

5

4

Respiratórias

Infecção

20

13

Faringite

8

2

Dispneia

5

1

Dermatológicas

Alopecia

24

13

Sensoriais

Ambliopia / Visão embaraçada

8

4

Tinido

7

1

1 cefaleia foi o único evento adverso que ocorreu em ? 5% dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa.
Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais de 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:
Gerais: dor nas costas, dor no peito e mal estar.
Cardiovasculares: taquicardia, hipertensão e palpitação.
Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite e abcesso periodontal.
Hematológicas: petéquia.
Metabólicas/Nutricionais: AST e ALT aumentadas.
Musculoesqueléticas: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna e miastenia.
Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.
Respiratórias: sinusite, tosse aumentada, pneumonia e epistaxe.
Dermatológicas: rash cutâneo, prurido e pele seca.
Sensoriais: alteração no paladar, na visão e audição, surdez e otite média.
Urogenitais: incontinência urinária, vaginite, dismenorreia, amenorreia e poliúria.
Migrânea
Com base em estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, Depakote er (divalproato de sódio) foi bem tolerado no tratamento profilático da enxaqueca. Dos 122 pacientes expostos ao Depakote er (divalproato de sódio) no estudo placebo-controlado, 8% descontinuaram o uso por causa de eventos adversos, comparado com 9% de 115 pacientes do grupo placebo. A Tabela 7 inclui eventos adversos reportados por pacientes do estudo placebo-controlado em que a taxa de incidência no grupo tratado com Depakote er (divalproato de sódio) foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo.
Tabela 7
Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com Depakote er (divalproato de sódio) durante o estudo placebo-controlado de enxaqueca com incidência maior do que no grupo de pacientes recebendo placebo1.

Sistemas/Aparelhos/Tratos

Eventos

Depakote er

(divalproato de sódio)

(n=122)

placebo

(n=115)

Gastrointestinais

Náusea

15%

9%

Dispepsia

7%

4%

Diarreia

7%

3%

Vômito

7%

2%

Dor Abdominal

7%

5%

Neurológicas

Sonolência

7%

2%

Outros

Infecção

15%

15%

1 Os seguintes eventos adverso ocorreram em mais do que 5% dos pacientes tratados com Depakote er (divalproato de sódio) e ocorreu uma maior incidência no grupo placebo do que para Depakote er (divalproato de sódio): astenia e sintomas de gripe.
A seguir são apresentadas as reações adversas adicionais relatadas por mais de 1% e menos que 5% dos pacientes tratados com Depakote er (divalproato de sódio) e com incidência maior do que no grupo placebo em estudo clínico placebo-controlado para a profilaxia de enxaqueca:
Gerais: ferimento acidental e infecção viral;
Gastrointestinais: apetite aumentado e alteração nos dentes;
Metabólicas/Nutricionais: edema e ganho de peso;
Neurológicas: alteração na marcha, tontura, hipertonia, insônia, nervosismo, tremor e vertigem; Respiratórias: faringite e rinite;
Dermatológicas: erupção cutânea; Sensoriais: tinido.
Com base em dois estudos clínicos placebo-controlados e suas longas durações, DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica foram, geralmente, bem tolerados com a maioria dos eventos apresentando-se leves a moderados na gravidade. Dos 202 pacientes expostos ao DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica no estudo placebo-controlado, 17% descontinuaram o uso por intolerância. Isso é comparado a uma taxa de 5% para 81 do pacientes do grupo placebo.
Em um estudo de longo prazo, os eventos adversos reportados como razão primária para a descontinuação, por 1% ou mais dos 248 pacientes tratados com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica, foram: alopecia (6%), náusea e/ou vômito (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), AST e ALT aumentadas (1%) e depressão (1%).
A Tabela 8 inclui eventos adversos reportados por pacientes do estudo placebo-controlado, cuja taxa de incidência no grupo tratado com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo.
Tabela 8
Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos controlados por placebo em enxaqueca1

Sistemas/Aparelhos/Tratos

Eventos

divalproato de sódio (n=202)

Placebo (n=81)

Gastrointestinais

Náusea

31%

10%

Dispepsia

13%

9%

Diarreia

12%

7%

Vômito

11%

1%

Dor abdominal

9%

4%

Aumento do apetite

6%

4%

Neurológicas

Astenia

20%

9%

Sonolência

17%

5%

Tontura

12%

6%

Tremor

9%

0%

Outros

Ganho de Peso

8%

2%

Dor nas costas

8%

6%

Alopecia

7%

1%

1 os eventos adversos seguintes foram reportados por pelo menos 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio em uma incidência igual ou maior no grupo placebo do que no de divalproato: dor (inespecificada), infecção, síndrome gripal e faringite.
A seguir são apresentadas as reações adversas adicionais relatadas por mais de 1% e menos de 5% dos pacientes tratados com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica comprimidos de liberação entérica com incidência maior do que no grupo placebo nos estudos clínicos placebo-controlados:
Gerais: dor torácica, calafrios, febre, edema da face e mal estar.
Cardiovasculares: vasodilatação.
Gastrointestinais: anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações gastrointestinais (inespecíficas) e estomatite.
Hematológicas: equimoses.
Metabólicas/Nutricionais: edema periférico e aumento de transaminases (ALT, AST). Musculoesqueléticas: cãibras nas pernas e mialgia.
Neurológicas/Psiquiátricas: sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens.
Respiratórias: tosse, dispneia, sinusite e rinite.
Dermatológicas: prurido e erupção cutânea.
Sensoriais: conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.
Urogenitais: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.
Os eventos adversos seguintes não mencionados anteriormente foram relatados por mais de 1% dos pacientes tratados com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica com incidência maior do que no grupo placebo, em estudos placebo-controlados sobre o tratamento de epilepsia ou episódios de mania associados com transtorno afetivo bipolar.
Gerais: calafrios e febre, aumento no nível do fármaco, febre, cefaleia, mal estar, dor no pescoço e rigidez no pescoço;
Cardiovasculares: arritmia, hipertensão, hipotensão, palpitação e hipotensão postural;
Gastrointestinais: anorexia, disfagia, eructação, incontinência fecal, gastroenterite, glossite, hemorragia na gengiva, hematêmese, ulceração na boca e abscesso periodontal;
Hematológicas: anemia, tempo de sangramento aumentado, leucopenia e petéquia;
Metabólicas/Nutricionais: hipoproteinemia, AST e ALT aumentadas e perda de peso;
Musculoesqueléticas: artralgia, artrose e contração muscular;
Neurológicas: agitação, amnésia, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia, disartria, labilidade emocional, alucinações, hipocinesia, incoordenação, nistagmo, psicose, reflexo aumentado, alteração no sono e discinesia tardia;
Respiratórias: bronquite, soluço e pneumonia;
Dermatológicas: lupus eritematoso discoide, pele seca, eritema nodoso, furunculose, eritema maculopapular, seborreia, sudorese e erupções cutâneas;
Sensoriais: ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos secos, alteração nos olhos, dor nos olhos, fotofobia e alteração do paladar;
Urogenitais: cistite, dismenorreia, disúria, alteração menstrual, incontinência urinária e vaginite.
Outras populações de pacientes
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:
Como o divalproato de sódio foi geralmente utilizado com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se as reações adversas são associadas ao valproato de sódio isoladamente ou à combinação de medicamentos.
Gastrointestinais: os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início da terapia são náusea e vômito e indigestão. São efeitos geralmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia, dor abdominal e constipação e distúrbios gengivais (principalmente hiperplasia gengival) foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso foram relatados. Alguns pacientes, muitos dos quais apresentavam disfunções gastrointestinais funcionais ou anatômicas (incluindo ileostomia ou colostomia) com tempo de trânsito gastrointestinal reduzido, relataram a presença de divalproato de sódio de liberação prolongada nas fezes.
Neurológicas: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato de sódio em monoterapia, porém esses são mais frequentes em pacientes recebendo medicamentos combinados. A sedação geralmente diminui quando a dose dos outros medicamentos anticonvulsivantes é diminuída. Foram observados tremores (que podem ser relacionados à dose), alucinações, ataxia, cefaleia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, tontura, confusão, hipoestesia, vertigem, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva e parkinsonismo. Raros casos de coma foram observados em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, ocorreu encefalopatia com ou sem febre, após a introdução de monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos altos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do metabolismo do ciclo da ureia subjacente (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia e Hiperamonemia e Encefalopatia associada ao uso concomitante de topiramato e Hiperamonemia”).
Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que dissociam-se em íon valproato.Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foram observados prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intra uterino (ver “5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES – Atrofia Cerebral/Cerebelar”).
Dermatológicas: queda de cabelos transitória, distúrbios relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupção cutânea, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Foram relatados raros casos de necrólise epidérmica tóxica, incluindo um caso fatal em uma criança de 6 meses recebendo valproato e vários outros medicamentos. Foi relatado outro caso de necrólise epidérmica tóxica que resultou em morte de um paciente com 35 anos, com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com história de múltiplas reações cutâneas a medicamentos. Reações de pele graves foram relatadas durante administração concomitante de lamotrigina e valproato (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Lamotrigina”).
Psiquiátricas: instabilidade emocional, depressão, agressividade, psicose, hiperatividade psicomotora, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.
Musculoesqueléticas: Fraqueza: foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.
Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Geral” e “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Varfarina”) podem ser evidenciadas por tempo de sangramento alterado, petéquia, contusão, formação de hematomas, epistaxe e hemorragia. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia (incluindo anemia macrocítica com ou sem deficiência de folato), supressão de medula óssea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose e porfiria aguda intermitente foram observadas.
Hepáticas: são frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatotoxicidade”).
Endócrinas: menstruações irregulares, amenorreia secundária, aumento de mamas, galactorreia e engurgitamento da glândula parótida.
Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, padrão masculino de alopecia, e/ou aumento no nível de andrógenos). Testes de função tireoidiana anormais foram observados, incluindo hipotireoidismo (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Geral”). Raras referências a ovários policísticos foram feitas, sem que uma relação de causa e efeito tenha sido estabelecida.
Pancreáticas: pancreatite aguda incluindo raros casos fatais (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Pancreatite”).
Metabólicas: hiperamonemia (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia”), hiponatremia e secreção de hormônio antidiurético inapropriada. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças.
Decréscimo das concentrações de carnitina foi relatado, embora a relevância clínica do fato permaneça indeterminada. Hiperglicinemia foi associada a uma evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.
Geniturinárias: enurese, insuficiência renal, nefrite tubulo-intersticial e infecção do trato urinário.
Sensoriais: perda auditiva, reversível ou não; entretanto, uma relação de causa e efeito não foi estabelecida. Otalgia também foi relatada.
Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): Síndrome mielodisplásica.
Respiratórias, torácicas e mediastinais: Efusão pleural.
Outras: reações alérgicas, anafilaxia, edema de extremidades, lúpus eritematoso, rabdomiólise, deficiência de biotina/biotinidase, dor óssea, tosse intensificada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível emhttp://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia de Depakote er

Os comprimidos de Depakote er (divalproato de sódio) são indicados para administração oral única diária e devem ser ingeridos inteiros, sem serem triturados ou mastigados.
Transtorno Afetivo Bipolar
Mania/Episódio Misto: a dose inicial recomendada é de 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser aumentada o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa capaz de produzir o efeito clínico desejado, ou a escala desejada de concentrações do plasma. Em um estudo clínico placebo-controlado de mania aguda ou do tipo misto, os pacientes receberam doses tituladas para obtenção de resposta clínica com concentração plasmática de vale entre 85 e 125 µg/mL. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Não existem evidências disponíveis a partir dos estudos controlados para orientar o manejo de um paciente que melhore de um episódio maníaco agudo durante o tratamento com Depakote er (divalproato de sódio) por um longo período. Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a resposta aguda em mania seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios maníacos, não há dados para dar suporte aos benefícios de Depakote er em tal tratamento prolongado (isto é, além de 3 semanas).
Epilepsia
O divalproato de sódio é indicado como monoterapia e como terapia adjuvante em crises parciais complexas e em crises de ausências simples e complexas em adultos e crianças acima de 10 anos. Na medida em que a dose de divalproato de sódio é titulada para valores mais altos, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas.
Os pacientes devem iniciar a terapia na monoterapia, conversão para monoterapia ou dose a ser acrescentada no tratamento adjuvante com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia.
Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses maiores do que 60 mg/kg/dia.
Monoterapia (tratamento inicial): o divalproato de sódio não foi sistematicamente estudado como terapia inicial. A probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente em concentrações plasmáticas totais de vale de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e de 135 mcg/mL para homens. O benefício do melhor controle das convulsões com doses mais altas tem que ser ponderado em vista da possibilidade de maior incidência de reações adversas (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Trombocitopenia”).
Conversão para monoterapia: Em caso de uso concomitante de medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões.
Tratamento adjuvante: Em um estudo sobre tratamento adjuvante para crises parciais complexas, em que os pacientes estavam recebendo carbamazepina ou fenitoína em adição ao divalproato de sódio, não foi necessário ajuste de doses de carbamazepina ou fenitoína. Entretanto, como o valproato pode interagir com estas ou com outros medicamentos anticonvulsivantes coadministrados, recomenda-se a realização de determinações periódicas da concentração plasmática destes medicamentos durante a fase inicial do tratamento (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Crises de ausência simples e complexa
A dose inicial de divalproato de sódio recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até o controle das crises ou até que os efeitos colaterais impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas de valproato para a maioria dos pacientes com epilepsia tem variado entre 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores (ver “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética”).
Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente hipóxia e risco de morte.
Conversão para divalproato de sódio de liberação prolongada
Em pacientes adultos e pediátricos acima de 10 anos com epilepsia previamente recebendo divalproato de sódio, Depakote er (divalproato de sódio) deve ser administrado uma vez ao dia em dose 8 a 20% maior que a dose total diária de divalproato de sódio (ver tabela 1 abaixo). Em pacientes cuja dose total diária de divalproato de sódio não possa ser convertida diretamente para Depakote er (divalproato de sódio), o médico deve aumentar a dosagem diária de divalproato para a próxima dose mais alta antes da conversão à dose total diária de Depakote er (divalproato de sódio). Não há dados suficientes que assegurem a conversão de doses de divalproato de sódio acima de 3125 mg/dia.
Tabela 3 – Conversão de dose

divalproato de sódio

Dose total diária (mg)

Depakote er

(divalproato de sódio) (mg)

500* – 625

750

750* – 875

1000

1000* – 1125

1250

1250 – 1375

1500

1500 – 1625

1750

1750

2000

1875 – 2000

2250

2125 – 2250

2500

2375

2750

2500 – 2750

3000

2875

3250

3000 – 3125

3500

* Essas doses diárias totais não podem ser convertidas diretamente a uma dose 8 a 20% acima da dose total diária de divalproato de sódio de liberação prolongada, pois a potência da dosagem necessária de divalproato de sódio de liberação prolongada não foi estabelecida. O médico deve aumentar a dosagem diária de divalproato para a próxima dose mais alta antes da conversão à dose total diária de Depakote er.
As concentrações plasmáticas Cmin de Depakote er são equivalentes às observadas com divalproato de sódio, podendo variar após a conversão de dosagem. Caso não seja observada uma resposta clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para determinar a presença nos níveis terapêuticos (50 a 100 mcg/mL).
Migrânea
A dose inicial de divalproato de sódio recomendada é de 500 mg uma vez ao dia por uma semana e depois aumentada para 1000 mg uma vez ao dia. Embora doses de Depakote er (divalproato de sódio) diferentes de 1000 mg uma vez ao dia não tenham sido avaliadas em pacientes com enxaqueca, a faixa de dose eficaz de DEPAKOTE comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes. Assim como com outros produtos que contém valproato, as doses de Depakote er devem ser individualizadas e o ajuste de dose pode ser necessário.
Depakote er comprimido de liberação prolongada não é bioequivalente ao DEPAKOTE comprimido de liberação entérica. Se um paciente necessitar de ajustes de dose menores do que os disponíveis com Depakote er, deve-se utilizar DEPAKOTE comprimido de liberação entérica.
Populações especiais
Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração de divalproato livre e a possibilidade de uma maior sensibilidade à sonolência em idosos, a dose inicial deve ser reduzida nestes pacientes.
Doses iniciais inferiores a 250 mg só podem ser conseguidas com o uso de outras formulações contendo divalproato de sódio. A dose deve ser aumentada mais lentamente e com monitoração regular da ingestão nutricional e de líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções ou descontinuação da dose de valproato devem ser consideradas em pacientes com ingestão de alimento ou líquidos diminuída e em pacientes com sonolência excessiva. A dose terapêutica final deverá ser instituída com base na tolerabilidade e resposta clínica (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Cuidados e advertências para populações especiais – Uso em idosos”).
O benefício da melhora do efeito terapêutico com doses maiores deve ser avaliado, levando-se em conta a possibilidade de uma maior incidência de reações adversas.
Os pacientes devem tomar a dose todos os dias como prescrito. Se uma dose for esquecida, os pacientes devem ser orientados a tomar a dose assim a que se lembrarem, a não ser se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, então devem pular a dose esquecida. Se uma dose não foi tomada não se deve dobrar a dose de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Dose Liberada
A estimativa da dose liberada por unidade de tempo do medicamento é:

Tempo de liberação do medicamento

Dose liberada do medicamento (%) após administração

3 horas

10 – 27

9 horas

35 – 70

12 horas

44 – 92

21 horas

>/= 87

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.