Bula Arava

Bula Estracomb Tts
abril 29, 2017
Bula Dramavit
abril 29, 2017

Apresentação de Arava

Comprimidos revestidos 20 mg: embalagem com 30.
Comprimidos revestidos 100 mg: embalagem com 3.
USO ORAL. USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO
Arava 20 mg:
Cada comprimido revestido contém 20 mg de leflunomida.
Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho, povidona K25, dióxido de silício, estearato de magnésio, crospovidona, hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e talco.
Arava 100 mg:
Cada comprimido revestido contém 100 mg de leflunomida.
Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho, povidona K25, dióxido de silício, estearato de magnésio, crospovidona, hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio e talco.

Indicações de Arava

Arava é indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa, reduzindo os sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade de vida.
Arava é também indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa.

Contra-indicações de Arava

Arava é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
Arava é contraindicado também para mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar e não estejam utilizando métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com leflunomida ou que após o tratamento estejam com níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) acima de 0,02 mg/L. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento.
Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Interações medicamentosas de Arava

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixa dosagem, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com Arava.
Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de Arava e substâncias hepatotóxicas (incluindo álcool), hematotóxicas ou imunossupressoras. Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e Precauções”).
Metotrexato: em um pequeno estudo (n = 30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de 2 a 3 vezes nas enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.
Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança de vacinações durante o tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada.
A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.
Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina, quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com A771726 em um estudo de farmacologia clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional).
Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida
Estudos de inibição in vitro em microssomas hepáticos humanos sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 estão envolvidos no metabolismo da leflunomida. Um estudo de interação in vivo com leflunomida e cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) não demonstrou interação significativa sobre a exposição do A771726.
A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente leflunomida e rifampicina.
A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de A771726. O mecanismo parece ser a interrupção do ciclo êntero-hepático e/ou a diálise gastrintestinal do A771726 (vide “Gravidez e Lactação” e “Superdose”).
Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos
Substratos BCRP (proteína resistente ao câncer de mama): apesar de uma interação farmacocinética com um substrato BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o A771726 (vide estudo abaixo), não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana) em 12 pacientes.
Estudos de interação in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos orais trifásicos.
Em um estudo, no qual a leflunomida foi administrada juntamente a um contraceptivo oral trifásico contendo 30 ?g de etinilestradiol a voluntárias saudáveis, não houve redução da atividade do contraceptivo e a farmacocinética do A771726 esteve dentro dos valores previstos. Uma interação farmacocinética com contraceptivos orais foi observada com A771726 (vide estudo abaixo).
Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (principal metabólito ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida:
Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (1,7 e 2,4 vezes, respectivamente) da repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726, sugerindo que o A771726 é um inibidor de CYP2C8 in vivo. Portanto, uma vez que pode ter maior exposição, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona.
Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram as médias de Cmax e AUC da cafeína (substrato CYP1A2) em 18% e 55%, respectivamente, sugerindo que o A771726 pode ser um indutor fraco do CYP1A2 in vivo. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.
Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (1,43 e 1,54 vezes, respectivamente) do cefaclor, doses repetidas seguidas de A771726 sugerem que o A771726 é um inibidor do OAT3 in vivo. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.
Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3): houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (2.65 e 2,51 vezes, respectivamente) da rosuvastatina, após doses repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase. Se utilizados em conjunto, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg uma vez por dia. Para outros substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e deve ser considerada a redução da dose destes medicamentos.
Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um aumento nas médias de Cmax e AUC0-24 (1,58 e 1,54 vezes, respectivamente) do etinilestradiol e Cmax e AUC0-24 (1,33 e 1,41 vezes, respectivamente) do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, deve-se considerar o tipo de tratamento contraceptivo oral.
Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.
A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.
Alimento
A absorção da leflunomida pelo sistema gastrintestinal não é afetada quando administrada com alimentos.

Efeitos Colaterais de Arava

Reação muito comum (? 1/10)
Reação comum (? 1/100 e Reação incomum (?1/1.000 e Reação rara (? 1/10.000 e Reação muito rara ( Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Sistemas Gastrintestinal e hepático:
Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia, distúrbios da mucosa oral (por exemplo: estomatite aftosa, ulcerações na boca), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases, menos frequentemente gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina);
Rara: hepatite, icterícia/colestase;
Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática e necrose hepática aguda, que pode ser fatal; pancreatite.
Sistema Cardiovascular:
Comum: elevação da pressão sanguínea.
Sistema Hematológico e Linfático:
Comum: leucopenia com contagem de leucócitos > 2 x 109/L (>2 g/L);
Incomum: anemia, trombocitopenia com contagem de plaquetas Rara: leucopenia com contagem de leucócitos O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de efeitos hematológicos.
Sistema Nervoso:
Comum: cefaleia, vertigem e parestesia;
Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;
Muito rara: neuropatia periférica.
Reações alérgicas, pele e anexos:
Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema maculopapular e outros), prurido, eczema, pele ressecada, aumento da perda de cabelo;
Incomum: urticária;
Muito rara: reações anafiláticas/anafilactoides severas, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica.
Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida, entretanto esta hipótese não pode ser excluída.
Vasculite, incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.
?Infecção:
Rara: infecções severas e sepsis, que podem ser fatais.
A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.
Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem levar os pacientes a serem mais susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Advertências e Precauções”).
Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto que a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois grupos.
?Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:
Rara: doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.
?Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo, psoríase pustulosa ou piora da psoríase, reações ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) (vide “Advertências e Precauções”).
?Outras reações:
Comum: perda de peso e astenia;
Incomum: hipopotassemia.
Pode ocorrer hiperlipidemia leve. As concentrações de ácido úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico.
Outras observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não foi estabelecida foram: pequenos aumentos das taxas de LDH e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.
Foram reportados alguns casos de tenossinovites e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal entre o fármaco e os casos citados.
Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade progressiva rápida, não podem ser excluídas.
O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos, também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Posologia de Arava

Tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.
O tratamento com Arava deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite reumatoide.
Para consultar as recomendações sobre monitoramento, verificar item Advertências e Precauções.
O tratamento com Arava para artrite reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode reduzir o risco de reações adversas. Para informações adicionais a respeito do uso da dose de ataque em pacientes com artrite reumatoide. (vide item Resultados de Eficácia). A dose de manutenção recomendada é de 20 mg de Arava uma vez ao dia.
Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser reduzida a critério médico.
O tratamento com Arava para artrite psoriática é iniciado também com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de Arava uma vez ao dia.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O tratamento com Arava é geralmente de longa duração.
Não há estudos dos efeitos de Arava administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Populações especiais
Crianças e Adolescentes: Arava não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.
Idosos: não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.
Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática: recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e Precauções”.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.